Начало Устюгу положили ростово-суздальские князья в 1147 году.
Первые достоверные сведения об Устюге относятся к 1212 году, когда в городище был заложен Михайло-Архангельский монастырь.
Устюг находился в устье реки Юг, отсюда и пошло его название.
В XIV—XV веках борьба, разгоревшаяся за Север, не оставила в стороне и Устюг. Новгородцы шесть раз нападали на него. Устюжане выступали на стороне московских князей. В конце XIV века, при великом князе Василии I, Устюг окончательно входит в состав Московского княжества.
В XVI веке торговое значение Устюга настолько возросло, что Иван IV включил его в число опричных городов, дававших деньги "на государев обиход". Именно в этот период за ним утверждается название Великий.
В Устюге никогда не было крепостного права, потому что богатые помещики не желали селиться в столь отдаленных землях. Крестьяне здесь обрабатывали земли принадлежащие городу и платили налоги в городскую казну. В то время только церковь имела своих крестьян. Судя по записям в летописи, город в те времена имел собственное самоуправление и считался вольным городом.
В 1633 году был открыт Северный морской путь, который проходил по Северной Двине и Сухоне, поэтому одной из главных торговых точек с западными странами на пути в Москву стал Устюг.
В XVIII веке в связи с перемещением торговых путей Великий Устюг, как и многие другие северные города, утратил торгово-транспортное значение.
Великий Устюг - родина выдающихся мореходов и землепроходцев, сыгравших заметную роль в освоении Сибири и Русской Америки:
Семён Дежнёв
Владимир Атласов
Ерофей Хабаров
Василий Шилов - первооткрыватель Алеутских островов.
Михаил Булдаков - первенствующий директор Российско-Американской компании, исследователь Аляски.
С 1999 года город объявлен родиной Деда Мороза.